慢性肝病与胰岛素抵抗的研究进展

　　编者按：
　　在2007年美国肝病学会（AASLD）年会上,慢性肝病与胰岛素抵抗的研究是专家们讨论的热点之一，慢性肝病患者不论是否同时伴有糖尿病或脂肪肝，胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）对疾病进展和治疗的影响均不容忽视。为此，北京地坛医院范小玲教授就近年来慢性病毒性肝病和非酒精性肝病与胰岛素抵抗的相关研究作一述评。
　　在我国慢性肝病主要由肝炎病毒感染所致，但近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也逐渐受到关注。慢性HCV、HBV感染和NAFLD与糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病的发病密切相关，胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是糖尿病和脂肪肝等发病机制的中心环节。研究认为HCV慢性感染和NAFLD不仅是肝脏疾病，而且是代谢性疾病。IR发生机制尚不明确，IR不仅在一些慢性肝病的发生、发展中发挥了重要作用，而且对其治疗效果也有一定影响。

　　慢性病毒性肝病与IR
　　IR是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，与糖代谢、脂代谢、高血压、肥胖等密切相关。近年来，国内外学者对慢性肝炎合并糖尿病（DM）和（或）脂肪肝患者进行了大量深入、细致的研究，流行病学和临床资料报道：HBV和HCV慢性感染患者糖尿病的发病率显著高于普通人群，国外资料显示，HCV感染与糖尿病的关系比HBV感染更加密切。流行病学和实验室数据提示HCV感染者易患NAFLD。肝脏脂肪变性是慢性HCV感染者的一个重要的病理学特征。因此病毒性肝病与NAFLD、糖尿病常常同时存在，关系复杂，可能与IR有关。
　　Narita 等发现慢性丙肝患者伴有糖尿病和糖耐量异常（IGT）者，HOMA-IR高于正常糖耐量者（NGT），提示慢性丙肝糖耐量异常的患者存在IR。在对丙型肝炎无糖尿病患者进行的研究发现，0或1期纤维化的丙型肝炎患者的血清胰岛素、C肽和HOMA-IR水平均高于健康对照者。通过糖耐量试验检测显示：慢性丙型肝炎患者的IR与丙氨酸转移酶和天冬氨酸转移酶关系不大，而与肝纤维化分值和组织活性指数（HAI）明显相关，提示丙型肝炎病毒感染IR关系密切。无论有无糖尿病，慢性HCV感染都可能引起IR，在纤维化0或1期和糖代谢异常之前已经存在，因此可以推测丙型肝炎病毒感染引起IR是糖代谢异常的原因之一。一项对慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究显示，IR在糖尿病诊断之前10～20 年已经存在，而且糖尿病可能与乙型肝炎纤维化进展相关。有关慢性乙型和丙型肝炎患者IR和纤维化程度研究发现，HBV和HCV感染者HOMA-IR和空腹胰岛素水平显著高于正常，提示存在IR，并促进了肝纤维化进展。在伴发或不伴发糖尿病和脂肪肝的肝炎病毒感染患者中均存在高胰岛素血症，提示肝炎病毒感染可能导致IR，而IR与糖尿病和脂肪肝的发病密切相关。
　　在慢性HCV感染伴肝脂肪变患者亦存在IR，在HCV感染者中观察到，IR是基因1型患者肝脏脂肪变性和肝纤维化的原因而并非结果，IR引发的肝脏脂肪变性和血清胰岛素水平升高是肝纤维化进展的危险因素，但是目前IR与肝脏脂肪变性的相互作用关系还不十分明确。
　　非酒精性脂肪性肝病与IR
　　大量研究显示，NAFLD 患者具有肥胖、脂代谢紊乱、高血压和糖代谢异常等胰岛素抵抗（ IR）的特征。国外报道在NAFLD人群中代谢综合征（MS）的比例高达36%，伴不同程度糖代谢异常者约占50%，NAFLD与代谢综合征关系密切。并且有研究显示大约98%的NAFLD患者存在胰岛素抵抗。对糖代谢尚属正常的NAFLD患者应用高胰岛素-正糖钳夹试验发现其葡萄糖处理能力下降50%，说明糖代谢正常的NAFLD患者已经存在IR，证明NAFLD与IR有很强的相关性。目前NAFLD 的发病机制仍未阐明，但多数学者认为发生NAFLD的基础是IR。
　　在有关NAFLD的研究中发现，慢性丙型肝炎患者伴发NAFLD与代谢综合征密切相关，而且是肝纤维化进展的危险因素。这些患者的肝纤维化进展与体重、是否患糖尿病、是否存在肝细胞气球样变及其程度有关。引起代谢综合征的IR可能是导致肝脂肪变性的关键因素。有研究显示体重、性别、基础代谢率（BMI）、脂肪分布、葡萄糖耐量与NAFLD 的关系不明显，而IR 是NAFLD 最强的预测因子。可能是因为IR可减弱和（或）破坏胰岛素对脂肪代谢的调节作用，增加脂质溶解，提高循环中FFA 浓度，促进肝脏对血FFA 的摄取和肝细胞内甘油三酯合成，减少甘油三酯从肝细胞内排出，并抑制线粒体的脂肪酸氧化，因此，肝细胞内脂肪蓄积沉着，肝细胞变性、肿大，形成脂肪肝。
　　脂肪代谢异常是IR的另一重要原因。脂肪组织可分泌多种蛋白激素如脂联素、抵抗素以及众多细胞因子（如TNF-α、白介素）、血管活性分子（如血管紧张素原、PAI-1、NO）、脂质成分（如游离脂肪酸）、前列环素等，这些脂肪因子通过内分泌、旁分泌和自分泌途径参与维持机体众多生理功能，包括调节胰岛素作用、能量平衡等，来维护内环境的稳定，这些因子与单个组织或全身IR有关。脂肪细胞释放FFA水平升高，可抑制肌肉摄取葡萄糖，导致高胰岛素血症和IR已被证实。
慢性肝病患者IR发生机制尚不明确，可能与病毒的直接作用、炎症因子和脂肪代谢异常等因素有关。