慢性乙肝抗病毒：何时开始？ |
| 编者按：慢性乙型肝炎需要长期治疗,治疗的首要目标是:清除或抑制乙肝病毒,阻止疾病向肝硬化肝癌发展。因此，抗病毒治疗是乙肝治疗的核心和关键。病毒一日不清除，肝脏就多一份危险。而且目前抗病毒治疗已被大部分患者接受，但目前抗病毒治疗的效果有效，其中主要的原因是没有抓住抗病毒治疗的时机。在此次APASL大会上来自美国的Keeffe教授及来自韩国的Hyo-Suk Lee 教授就此问题展开了辩论。 Keeffe教授:抗病毒治疗有证可循 世界上约有4亿HBV慢性感染者。目前用于控制病毒复制与疾病进展的药物越来越多。婴幼儿时期感染的患者发生肝硬化和/或肝细胞癌的几率为15%-40%。但是目前，符合相应指南治疗标准的大多数患者并没有得到充分的治疗。 慢性HBV感染的自然史可以分为以下几个阶段：免疫耐受期，免疫清除期，非活动性HBsAg携带状态与病毒重新活化期。免疫耐受期多见于出生时或婴幼年感染的患者，表现为HBeAg（+）、HBV DNA升高（至少>20,000IU/L）与持续ALT正常。 随后患者会出现时间长短不一的免疫清除期，此时患者HBV DNA可能仍然很高，但是ALT水平可出现升高，肝活检显示存在炎症，甚至部分患者会有纤维化表现。随后患者可出现HBeAg血清学转换、ALT恢复正常，HBV DNA下降到2,000IU/L以下，即患者进入非活动性HBsAg携带状态。此阶段患者大部分此后会表现为良性病程，但有部分患者，会出现病毒的重新活动从而有可能发生肝细胞癌。 最后，部分患者免疫压力下，出现前C区或BCP的变异，从而清除或下调HBeAg的表达。但是患者还会保持高水平的病毒复制并导致不同程度的肝损伤。慢性HBV感染的第四个阶段称为HBeAg阴性的慢乙肝，表现为HBV DNA水平>2,000 IU/mL，持续或间断的ALT水平升高，肝活检显示为进展期肝损害。 对于处于免疫清除期与重新活动期的患者应该治疗。例如，患者血清HBV DNA水平较高，ALT升高，肝活检显示存在炎症坏死。在考虑治疗标准时，可以考虑采用修正的ALT正常值范围，如男性患者ALT正常值上限为30 IU/L,女性患者为19 IU/L。 慢乙型肝治疗的首要目标是长期抑制病毒从而减少发展为肝硬化与肝细胞癌的机会。这一目标经过了大型队列研究证实：台湾的研究表明基线血清HBV DNA≥104拷贝/ml与10年后出现上述并发症相关。而且在重度肝纤维化的患者，长期应用拉米夫定治疗，患者出现肝功能失代偿与肝细胞癌的几率显著降低。目前推荐应用于慢乙肝的治疗包括阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素α-2a以及替比夫定。最近研究表明，替诺福韦优于阿德福韦酯，因此有可能随着2008年后替诺福韦批准上市，它会逐渐取代阿德福韦酯成为一线治疗用药。 一个由部分美国肝病学家制定的慢性乙型肝炎治疗指南在2007年12月被更新，近期将要发布。这个指南在AASLD、APASL与EASL的指南的基础上，对于基于循证医学证据的推荐建议做了部分扩展。 对于HBeAg(+)的慢乙肝患者，如血清HBV DNA>20,000IU/mL，ALT高于正常值上限和/或肝活检显示存在明显病变者应考虑抗病毒治疗。对于HBeAg(-)患者，如血清HBV DNA>2,000 IU/mL，ALT高于正常值上限和/或肝活检显示存在明显病变者应考虑抗病毒治疗。 对于存在代偿性肝硬化的患者，如血清HBV DNA>2,000IU/mL应考虑治疗而不需考虑患者HBeAg状态以及ALT水平。对于失代偿性肝硬化患者如血清HBV DNA>200IU/mL即应开始口服核苷类似物抗病毒治疗并列入肝移植等待的名单。近来的趋势是，对于代偿期与失代偿期肝硬化患者，只要能检测出HBV DNA，都应抗病毒治疗；抗病毒治疗优先选择口服抗病毒药物，在这些患者中普通干扰素与聚乙二醇干扰素都有相对或绝对的禁忌征。 近来的发展趋势还有对于肝硬化患者、HBV和HIV混合感染的患者与肝移植后患者采取联合核苷（酸）类药物治疗。 最后，对于恶性肿瘤需要化疗、或抗-TNF治疗的HBsAg阳性的患者，无论其为非活动性携带者还是慢乙肝患者都应给予口服抗病毒药物预防HBV感染的活动。预防治疗应在患者进行化疗或抗-TNF治疗前开始，并应维持到化疗或抗-TNF治疗后6-12个月，而对于部分符合慢乙肝抗病毒治疗标准的患者，还应长期治疗。 韩国的Hyo-Suk Lee 教授：参考指南，因人而异 理论上，慢乙肝抗病毒治疗的目标是完全清除HBV。但是目前被批准用于治疗慢乙肝的药物还无法达到上述标准。只有很少的患者在抗病毒治疗数年后能维持应答。目前对于长期治疗（>5年）的获益以及危险性还没有适当的评估。为了明确最佳的治疗策略，AASLD、EASL与APASL都出台了相应的指南。 总的来说，这三个指南在大部分内容上是一致的。对于HBeAg(+)的患者，如出现活动性肝脏损害的证据，应该抗病毒治疗；而对于处于免疫耐受期的患者不给予治疗，但应密切检测。在这三个指南中，对于HBeAg(+)与HBeAg(-)的患者，如HBV DNA>105拷贝/ml，而ALT升高2倍以上，应该抗病毒治疗。 我们都清楚出现肝炎发作，尤其是对于肝硬化患者，可以导致肝衰竭。因此对于Child A级但有门脉高压的肝硬化患者与失代偿肝硬化患者应该采用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，并列入肝移植候选名单。因为这些患者发生疾病进展的危险增加，但是对治疗的应答率也会增加。比较困难的是对于有轻度疾病活动患者治疗问题：定期随访似乎是更为合理的方案，然后在出现疾病进展时再抗病毒治疗。现在的治疗推荐意见有向更轻症患者扩展的倾向。然而考虑到治疗疗程的不确定性以及耐药发生的可能性，在治疗这部分患者时更应该审慎考量。 这些国际性的指南不应该作为临床上的“标准方案”，而是应该作为给予临床医生的循证医学的参考。指南中内容的应用会受到不同地区的临床、经济以及人口特征的差别的限制。因此，为了能使指南发挥更大的作用，应将指南根据不同地区的特征做一定的调整。因此，在韩国，治疗的适应征与美国会有所不同。不同地区导致慢性感染的野生型的HBV不同，这与基因型的分布与患者感染的年龄都有关。围产期感染与成年后感染HBV的区别在于前者有一段免疫耐受的阶段。目前已经公布的A到H共8种基因型存在这显著的地域差别。目前已经证实，至少慢性乙型肝炎感染的部分异质性的特征是由于基因型的差别引起的。近来报道感染C型HBV往往预后不佳：出现HBeAg血清学转换时间较晚、更容易出现感染的再次活动以及发生肝细胞癌的比率升高。实际上，大部分患者都是围产期感染，而且患者的基因型绝大部分都是C型。因此，有人认为韩国的慢乙肝患者应该更积极地治疗，比如，对轻症患者即开始治疗。这种观点的理论基础是需要有安全有效的治疗方案，而且能够持续抑制病毒而不发生耐药。但是事实真的是这样吗？基因型C型HBV对于干扰素（包括普通与聚乙二醇干扰素）应答率较低，而且核苷类药物应答率还不清楚，在韩国，对于干扰素α的应答率仅有22%，而且持续应答率更低，尤其对于老年患者更是如此。在美国，报道拉米夫定治疗出现HBeAg血清学转换会长期维持，在停药后一年仍有90%患者HBeAg(+)。但是在韩国，拉米夫定治疗停药后一年有50-60%的HBeAg血清学转换的患者HBeAg重新出现。这些数据意味着大多数韩国患者都需要长疗程，甚至终生的治疗，这就不可避免地出现HBV的耐药。在韩国，应用阿德福韦酯的患者第3年e抗原血清学转换的比例约为60%，与其他国家报道的比例相当。然而在拉米夫定耐药患者发生阿德福韦酯耐药的几率要高于未经阿德福韦酯治疗的患者。拉米夫定耐药后应用阿德福韦酯的韩国患者比其他国家的相应患者出现阿德福韦酯耐药要早而且几率要大。这意味着在韩国以拉米夫定为初始治疗，之后采取贯序治疗的方案很有可能导致多耐药的出现。我们设想一下，对于一个轻症本不需治疗的患者，我们给予了拉米夫定的治疗，然后出现了对于拉米夫定的耐药，由于对于拉米夫定的耐药导致更容易发生对于其他药物的耐药，最终这个患者成为一名多耐药的患者，疾病不断进展，而又没有可供选择的药物。所以减少耐药最有效的方法是审慎的选择患者，选择治疗时机，采用合适的药物来开始治疗。 基于以上所述的韩国患者的临床特征，我们认为：对于韩国慢乙肝患者的治疗，如果患者出现接近或者已出现明显肝功能失代偿，应该选择作用最强的抗病毒药物及时治疗。如果患者肝功能仍在代偿阶段，最重要是评估患者是否真正需要治疗，考虑到疗程的不确定性以及出现耐药的风险，即使对于ALT升高达到2倍正常值上限的患者，可先观察3-6个月甚至更长的时间，这对于防止多耐药的发生以及长期不必要的医疗花费都是非常重要的。 |
